Ricky Coogan, un ambicioso y avaro ídolo juvenil, es contratado por la malvada ESS Corporation y enviado a la República de Santa Flan, en América del Sur, para promover un tóxico fertilizante biogenético, el Grotex 24. Prohibido en los USA por las mutaciones que provoca, Ricky nunca llegará a su destino porque decide parar en una feria de monstruos en el camino.

Pee-wee’s Big Holiday es una road movie que sigue el fatídico y misterioso encuentro que inspira a Pee-wee para comenzar su primer día de vacaciones. Una historia que se convierte en una situación de amistad, épica y marcada por el destino.

Stephen Dedalus , quien se imagina a sí mismo como un poeta , se embarca en un día de vagar por la ciudad durante el cual encuentra una amistad y una figura paterna en Leopold Bloom , un Judio de mediana edad. Mientras tanto , el día de Bloom , iluminado por un funeral y una noche de beber que despierta sentimientos paternales hacia Stephen , termina con un reconciliación con Molly , su esposa terrenal.